Quelques perspectives et observations sur les GLP-1RA dans l’obésité

EASD - Le congrès 2025 de l’EASD a été l’occasion de présenter l’orforglipron, un agoniste oral du récepteur du GLP-1 de petite molécule qui pourrait, à l’instar d’autres, être utile dans le traitement de l’obésité. Mais le congrès s’est également fait l’écho d’une possible différence de résultats entre femmes et hommes, dans ce qui apparaît être un effet de classe.

Globalement, le traitement par incrétines, comme les GLP-1RA, peut entraîner une réduction pondérale moyenne d’environ 15 à 20 %, avec les bénéfices classiquement attendus pour la santé, dont une diminution du risque cardiovasculaire. Cependant, la majorité des médicaments disponibles s’administrent par injection sous-cutanée, ce qui peut limiter l’initiation et (surtout ?) l’adhésion durable au traitement.

Les GLP-1RA de petite molécule et à administration orale peuvent atténuer les limitations des thérapies peptidiques à base de GLP-1, tout en conservant les propriétés biologiques de cette classe thérapeutique. L’orforglipron est une de ces molécules, conçue pour une administration orale quotidienne, sans restriction liée à l’alimentation ou à la prise de liquides. Il est en développement clinique non seulement pour le diabète du type 2 et l’obésité, mais également pour l’hypertension artérielle, le syndrome des apnées obstructives du sommeil et l’arthrose. Présentée lors du congrès 2025 de l’EASD, l’étude de phase 3 ATTAIN-1 ^[1] visait à évaluer le médicament aux doses quotidiennes  de 6 mg, 12 mg et 36 mg, versus placebo chez 3.127 adultes non diabétiques mais obèses, en complément d’un régime alimentaire sain et d’une activité physique pendant 72 semaines.

La perte moyenne de poids corporel entre l’inclusion et la semaine 72 était de 7,5 % (IC à 95 % : 6,8 à 8,2) à la dose de 6 mg, de 8,4 % (IC 95 % : 7,7 à 9,1) avec 12 mg, et  de 11,2 % (IC 95 % : 10,4 à 12,0) avec 36 mg, contre 2,1 % (IC 95 % : 1,4 à 2,8) avec le placebo (p < 0,001 pour toutes les comparaisons avec le placebo). Parmi les patients du groupe 36 mg, 54,6 % ont perdu au moins 10 % de leur poids, 36,0 % au moins 15 % de leur poids, et 18,4 % au moins 20 % de leur poids. Ces proportions étaient de respectivement 12,9 %, 5,9 % et 2,8 % dans le groupe placebo.

Le tour de taille, la PA systolique ainsi que les taux de triglycérides et de cholestérol non HDL s’étaient significativement plus nettement améliorés sous orforglipron que sous placebo. Quant aux événements indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement, ils sont survenus chez entre 5,3 et 10,3 % des patients des groupes orforglipron, et chez 2,7 % de ceux du groupe placebo. Ils étaient principalement d’ordre gastro-intestinal, et d’intensité modérée.

Un taux d’HbA1c également diminué

ACHIEVE-1 est une autre étude de phase 3 sur l’orforglipron présentée lors du congrès 2025 de l’EASD ^[2]. D’une durée de 40 semaines, elle incluait 559 adultes diabétiques de type 2 diagnostiqués relativement récemment (environ quatre ans auparavant, en moyenne), et dont le taux d’HbA1c était compris entre 7,0 et 9,5 % (moyenne : 8 %), avec un poids moyen de 90,2 (±  23,1) kg, un IMC supérieur à 23 et relativement stable (± 5 %), ainsi qu’une fonction rénale répondant au critère d’un eGFR < 15 mL/min/1,73 m². Les participants n’avaient pas pris d’autres hypoglycémiants au moins jusqu’à 90 jours avant le début de l’étude, et ils n’avaient jamais bénéficié d’insulinothérapie.

Ici aussi, l’oforglipron a été administré en monothérapie versus placebo et à trois doses différentes, la première étant inférieure à celle utilisée dans ATTAIN-1 (3, 12 et 36 mg, 1x/j). Le critère principal d’évaluation était la modification du taux d’HbA1c à la semaine 40. Ce dernier n’avait baissé en moyenne que de 0,1 % dans le groupe placebo, mais de respectivement 1,3, 1,6 et 1,5 % dans les groupes 3, 12 et 36 mg d’orforglipron. Quant à la proportion de participants ayant atteint l’objectif d’un taux d’HbA1c < 7 %, elle s’élevait à respectivement 28, 73, 76 et 75 %.

À noter que l’effet sur le poids corporel était également marqué dans le groupe intervention (- 4,7%, - 6,1 % et - 7,3 %), en comparaison avec le groupe placebo (- 1,6 %). Quant aux effets indésirables, il s’agissait ici encore des effets bien connus de la classe thérapeutique des GLP-1RA.

Les femmes sous agoniste du GLP-1 perdent plus de poids que les hommes

Présentée également lors du congrès et publiée dans la revue Pharmacological Research ^[3], l’étude GLIMPLES analysait les différences entre les sexes dans une cohorte de diabétiques de type 2 traités par GLP-1RA. Au total, cette étude multicentrique incluait 7.847 patients (60 % d'hommes, taux moyen d’HbA1c : 8,0 %). Au cours du suivi (médiane : quatre ans), les auteurs ont observé une perte de poids significativement plus importante chez les femmes pour les deux critères retenus : ≥ 5 % (66,5 % des femmes versus 58,0 % des hommes) et ≥ 10 % (40,0 % versus 30,7 %).

Les auteurs n’avancent aucune hypothèse biologique pour expliquer ce phénomène. Il semble en tout cas s’agir d’un effet de classe, car il s’observait quel que soit le GLP-1RA pris par les participants, et quels que soient les dosages – en notant tout de même une différence moins prononcée dans le cas du sémaglutide. Par ailleurs, aucune différence significative entre les sexes n’a été observée en termes de variation du taux d’HbA1c et de l’eGFR. 

Références

1. Wharton S, Aronne LJ, Stefanski A, Alfaris NF, Ciudin A, Yokote K et al. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment. N Engl J Med. 2025 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa2511774
2. Rosenstock J, Hsia S, Nevarez Ruiz L, Eyde S, Cox D, Wu WS, Liu R, Li J, Fernández Landó L, Denning M, Ludwig L, Chen Y; ACHIEVE-1 Trial Investigators. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist, in Early Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Sep 18;393(11):1065-1076. doi: 10.1056/NEJMoa2505669
3. Marassi M, Cignarella A, Russo GT, Nollino L, Strazzabosco M, Marzullo P et al A, Fadini GP; GLIMPLES study investigators. Sex differences in the weight response to GLP-1RA in people with type 2 diabetes. A long-term longitudinal real-world study. Pharmacol Res. 2025 Sep;219:107866. doi: 10.1016/j.phrs.2025.107866