Aanwinsten bij diabetische nefropathie
EASD-CONGRES Dertig tot veertig procent van de patiënten met type 2-diabetes ontwikkelt chronische nierinsufficiëntie en bij diabetespatiënten met chronisch nierlijden zal de nierinsufficiëntie sneller toenemen. Daarom wordt veel onderzoek verricht om de onderliggende mechanismen te ontrafelen en de behandeling te verbeteren. Op 17 september zijn meerdere presentaties ad hoc gegeven.
SGLT2-remmers beschermen tegen aantasting niertubuli...
SGLT2-remmers verminderen de albuminurie. Er is echter weinig onderzoek verricht naar het effect van SGLT2-remmers op de urinaire excretie van andere eiwitten dan albumine, een onafhankelijke risicofactor van verergering van de nierinsufficiëntie. Een retrospectief onderzoek(1) heeft dat onderzocht bij patiënten met type 2-diabetes en heeft ook de correlatie onderzocht tussen de urinaire excretie van andere eiwitten dan albumine en die van N-acetyl-β-D-glucosaminidase (NAG), een marker van aantasting van de proximale tubuli. Urinaire excretie van andere eiwitten dan albumine wijst op een aantasting van vooral de niertubuli en niet van de glomeruli. Daarom hebben de auteurs ook onderzocht of de urinaire excretie van andere eiwitten dan albumine invloed heeft op het effect van SGLT2-remmers op albuminurie.
De studie is uitgevoerd bij 1.538 type 2-diabetespatiënten die een voorschrift voor een SGLT2-remmer hadden gekregen. De auteurs hebben de urinaire albumine-creatinineverhouding en de urinaire eiwit-creatinineverhouding gemeten en hebben dan de verhouding tussen de urinaire excretie van andere eiwitten dan albumine en de creatininurie berekend door de albumine-creatinineverhouding af te trekken van de eiwit-creatinineverhouding. Naargelang van de urinaire albumine-creatinineverhouding (< of ≥ 30 mg/g) en de urinaire eiwit-creatinineverhouding (< of ≥ 120 mg/g) werden de patiënten in vier groepen ingedeeld. Het primaire eindpunt was de urinaire excretie van andere eiwitten dan albumine na behandeling. De mediane duur van de follow-up was 19,5 maanden.
SGLT2-remmers verlaagden zowel de urinaire excretie van albumine als die van andere eiwitten bij type 2-diabetespatiënten met albuminurie of proteïnurie. Bij de patiënten zonder albuminurie daalde de verhouding tussen de urinaire excretie van andere eiwitten dan albumine en de creatininurie significant bij de patiënten bij wie die verhouding bij inclusie in de studie hoog was en die een gevrijwaarde nierfunctie hadden. Dat wijst erop dat SGLT2-remmers mogelijk beschermen tegen diabetische tubulopathie.
... en om de glomeruli te herstellen
Cellen van de reninelijn (CoRL) hebben een regeneratiepotentieel: ze kunnen essentiële glomerulaire cellen die na een letsel vernietigd zijn, vervangen. SGLT2-remmers versnellen dat proces. Op het congres is een studie gepresenteerd die heeft onderzocht welke genen meespelen bij dat herstelproces. De vorsers hebben hun onderzoek uitgevoerd op muizen met chronische nierinsufficiëntie, die empagliflozine 10 mg/kg kregen gedurende twee weken(2). De renale CoRL werden geïsoleerd met flowcytometrie en daarna werd er een unicellulaire RNA-sequencing op uitgevoerd.
De SGLT2-remmers verbeterden de nierfunctie (daling van de serumureumspiegel en stijging van de eGFR). De vorsers hebben een toename van het aantal van CoRL afgeleide intraglomerulaire cellen en met name podocyten waargenomen. De SGLT2-remmer had ook invloed op het metabolisme van de proximale tubuli en verminderde de hoeveelheid profibroserende fibroblasten.
Bij analyse is een beperkte transitie van CoRL naar podocyten vastgesteld en een evolutie naar fibroblasten na een letsel die niet bestond in basale toestand. Dat traject ging gepaard met een sterke expressie van inflammatoire genen en genen van de extracellulaire matrix en een geringere expressie van de genen die te maken hebben met de ontwikkeling en pluripotentie. Dat wijst op een verlies van het progenitorkarakter tijdens de differentiatie.
Er lopen onderzoeken om een beter inzicht te krijgen in de mechanismen die leiden tot een differentiatie van de CoRL. Dat zou ons op het spoor kunnen zetten van mogelijke targets om de regeneratie van niercellen te verhogen, al dan niet in combinatie met een SGLT2-remmer.
De hoeveelheid geneesmiddelen verlagen?
Goede geneesmiddelen voorschrijven is uiteraard zeer goed, maar volgens een recente studie uitgevoerd met artificiële intelligentie zijn er nog andere sporen, en op termijn zou dat kunnen uitmonden in een wijziging van verschillende richtlijnen van de wetenschappelijke verenigingen. Zo heeft een Zwitserse studie aangetoond dat alternatieven voor de combinatietherapieën die de richtlijnen aanraden, betere resultaten zouden kunnen opleveren(3).
De vorsers hebben een neuronaal netwerk ontworpen dat de nationale Britse richtlijnen voor de behandeling van type 2-diabetes en chronische nierinsufficiëntie reproduceert met een precisie van 89%. Ze hebben dan een algoritme van artificiële intelligentie gevoed met gegevens uit de reële wereld afkomstig van de eerstelijnszorg in het Verenigd Koninkrijk om het systeem te leren hoe de streefwaarden het best kunnen worden bereikt. Ze hebben die methode toegepast op 18.644 therapeutische beslissingspunten. De bovenvermelde streefwaarden waren: een daling van het HbA1c-gehalte met minstens 7% in geval van een HbA1c-gehalte > 48 mmol/mol, geen verdere daling van de eGFR in geval van een eGFR van 30-90 ml/min/1,73 m² en een urinaire albumine-creatinineverhouding < 30 mg/g na een jaar.
De vorsers hebben de Shapley-waarden gebruikt bij 22.486 therapeutische beslissingen om vergelijkbare digitale tweelingcohortes te definiëren in een onafhankelijk testgeheel. De vorsers hebben daarbij significant betere resultaten behaald met andere behandelingen dan diegene die de richtlijnen aanraden (p < 0,01).
Bij 22.486 deelnemers van gemiddeld 75 jaar (56% mannen) werden die alternatieve behandelingen uitgetest in het model. Het gemiddelde HbA1c-gehalte was 8,4%, de gemiddelde eGFR 77 ml/min/1,73 m² en de gemiddelde urinaire albumine-creatinineverhouding 30 mg/mmol. 16.839 patiënten hadden type 2-diabetes en 10.144 chronische nierinsufficiëntie.
Het algoritme heeft twee alternatieve behandelingen voorgesteld die de waarschijnlijkheid van succes met 14-17% verhoogden met een lagere hoeveelheid medicijnen:
- combinatie van een ACE-remmer of angiotensine II-receptorantagonist en een SGLT2-remmer (ΔHbA1c: - 0,3%; ΔeGFR: + 0,45 ml/min/1,73 m²) in plaats van een combinatie van twee orale antidiabetica (ΔHbA1c: - 0,4%; ΔeGFR: + 0,61 ml/min/1,73 m²).
- overschakeling van een drievoudige combinatietherapie met metformine of insuline (ΔHbA1c: - 0,4%; ΔeGFR: - 1,74 ml/min/1,73 m²) op een combinatie van twee orale antidiabetica (ΔHbA1c: - 0,4%; ΔeGFR: + 0,61 ml/min/1,73 m²).
Volgens de auteurs van die studie stellen de gegevens verkregen in het reële leven een te “gecompartimenteerde” interpretatie van de comorbiditeiten in de richtlijnen ter discussie. Ze tonen aan dat de gecombineerde effecten van de behandelingen niet altijd additief zijn en dat een deprescriptie soms betere resultaten kan opleveren. Voorzichtigheidshalve voegen ze eraan toe dat prospectieve studies die concrete stap naar een precisiegeneeskunde op maat nog moeten bevestigen.
Referenties:
1. Choi M et al. Beyond albuminuria: effects of SGLT2 inhibitors in type 2 diabetes patients with nonalbuminuric proteinuria: a retrospective cohort study.
2. Van der Pluijm LAK et al. SGLT2 inhibition modulates fate of cells of renin lineage in kidney disease
3. Gabr Z et al. Can we de-escalate pharmaco-therapies for certain patients living with type 2 diabetes and chronic kidney disease?
