GLP1-receptoragonisten en type 2-diabetes
Het gebruik van Glucagon Like Peptide 1-receptoragonisten (GLP1-RA’s) is niet meer weg te denken uit het beleid bij type 2-diabetes (T2D) en obesitas. Deze middelen bootsen de fysiologische effecten van het incretinehormoon GLP1 na, ze verhogen de glucose-afhankelijke insulineafgifte, onderdrukken de glucagonafgifte, vertragen de maaglediging en bevorderen verzadiging.
Naast glycemiecontrole geven GLP1-RA's vermindering van het lichaamsgewicht en werd een positief cardiovasculair effect aangetoond. Hierdoor gaan meer en meer stemmen op om ze eerder te zien als ziektemodificerende therapieën, en niet louter als glucoseverlagende middelen. 
Van ontdekking tot belangrijke geneesmiddelklasse
In de jaren 80 werden de incretinen, waartoe GLP1 behoort, geïdentificeerd. Deze hormonen, die worden geproduceerd uit proglucagon in intestinale L-cellen, bleken een insulinestimulerend effect te hebben en dit bij zeer lage concentraties. In 1964 werd aangetoond dat orale glucosetoediening een aanzienlijk grotere insulinerespons gaf dan intraveneuze glucose, ondanks vergelijkbare bloedglucoseconcentraties. Dit fenomeen, het incretine-effect, is bij gezonde individuen verantwoordelijk voor 50 tot 70% van de totale insuline-respons bij de verwerking van glucose uit de voeding. Zowel bij mensen met T2D als bij mensen met obesitas is dit effect aanzienlijk verlaagd.
Tijdens de vroege jaren 90 werd aangetoond dat het GLP1-hormoon intraveneus toegediend de nuchtere glycemie bij mensen met type 2-diabetes kon normaliseren en de glycemiecontrole aanzienlijk verbeterde. De zeer korte halfwaardetijd (ongeveer twee minuten) maakte het gebruik in de praktijk echter onmogelijk.
Zoals vaak in de geneeskunde zorgde een toevallige ontdekking in 1992 voor de doorbraak van de klasse. Tijdens het onderzoeken van bioactieve peptiden in het gif van het gilamonster (een salamanderachtige) werd exendine-4 ontdekt, een peptide met GLP1-achtige eigenschappen maar dat bestand is tegen enzymatische afbraak. Daarop volgde de ontwikkeling van synthetisch exendine-4, het latere exenatide, dat in 2005 als eerste commercieel beschikbare GLP1-RA op de markt kwam.
Langwerkende formuleringen
Door rationeel drugdesign werd in 2007 liraglutide ontwikkeld. Door het vervangen van arginine door lysine op positie 34 en een reversibele binding aan albumine, kon de halfwaardetijd aanzienlijk worden verlengd. Studies met liraglutide toonden consistente HbA1c-dalingen van 1,0 tot 1,5% samen met een matig gewichtsverlies (twee tot vier kg).
Daarna kwam dulaglutide, met een halfwaardetijd van ongeveer 90 uur, waardoor het eenmaal per week kon worden geïnjecteerd. Dat werd op de voet gevolgd door semaglutide en tirzepatide en recent is het gamma uitgebreid met orale semaglutide. Ondertussen zijn er meerdere dubbel- en triple-agonisten in ontwikkeling die GLP1 combineren met andere hormonen.
Cardiovasculaire, renale en hepatische protectie
Aanvankelijk werden GLP1-RA’s gepositioneerd als aanvullende therapie voor T2D, met HbA1c-dalingen van ongeveer 0,8-1,6% met, enorm belangrijk, een laag risico op hypoglycemie. In 2016 hebben twee baanbrekende cardiovasculaire studies deze perceptie fundamenteel veranderd. Bij in totaal meer dan 10.000 patiënten met T2D werd aangetoond dat Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) zoals myocardinfarct en CVA/TIA met 13 tot 26% werden verminderd bij gebruik van sommige GLP1-RA’s.
Op basis hiervan beveelt de American Diabetes Association (ADA) en de European Association for the Study of Diabetes (EASD) GLP1-RA’s nu aan als eerste keuze vóór insuline bij T2D, zeker wanneer er ook obesitas is of een voorgeschiedenis van atherosclerotisch cardiovasculair lijden.
Recent uitgevoerde studies toonden eveneens een positief effect aan op zowel de renale als leverfunctie bij mensen met T2D. Een grote meta-analyse van gerandomiseerde studies (RCT’s) met 90.882 deelnemers toonde dat GLP1-RA’ s onder meer de daling van eGFR vertragen en de ontwikkeling van micro-albuminurie aanzienlijk verminderen.
Tot slot hebben GLP1-RA’s een gunstig effect op metabool gerelateerde steatotische leverziekten met verminderingen van levervet, inflammatie en verbeterde fibrosemarkers. Ook dit werd in RCT’s aangetoond.
Hedendaags gebruik
Vandaag zijn er een aantal GLP1-RA’s geregistreerd voor het gebruik bij T2D, in België gelden voor de terugbetaling ervan strikte voorwaarden (a priori aanvraag voor start en verlenging). Twee GLP1-RA’s hebben ook de indicatie obesitas, daar is (momenteel) geen terugbetaling voor in ons land.
Opstarten gebeurt steeds met de laagste dosis die dan progressief wordt verhoogd tot de doeltreffende dosis, dit om bijwerkingen zoveel mogelijk te minimaliseren, want die zijn er en situeren zich voornamelijk gastro-intestinaal (nausea, soms braken, diarree, obstipatie, pyrosis). Af en toe dwingen ze de patiënt om met het gebruik te stoppen, maar dit is eerder de uitzondering dan de regel. Doorgaans treedt er gewenning op aan de bijwerkingen.
Uitzonderlijk wordt een pancreatitis gerapporteerd, het doormaken in de voorgeschiedenis hiervan is dan ook een contra-indicatie. Ook een voorgeschiedenis van endocriene tumoren noopt tot voorzichtigheid.
Tot slot worden ze afgeraden bij zwangerschap (geen studiedata) en een week voordat er heelkunde onder algemene anesthesie wordt uitgevoerd, pauzeert men er best mee, dit omwille van de vertraagde maaglediging.
Referentie:
1. Darwish R, Abu-Sharia G, Butler AE. History of glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Pharmacol Res. 2025 Dec; 222:108045. doi: 10.1016/j.phrs.2025. (2) Standards of Care in Diabetes | ADA Clinical Guidelines.
