Agonistes des récepteurs du GLP-1 et diabète de type 2
L’utilisation des agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (aGLP-1) est devenue incontournable dans la prise en charge du diabète de type 2 (DT2) et de l’obésité. Ces médicaments miment les effets physiologiques du GLP-1, une hormone incrétine : ils augmentent la sécrétion d’insuline glucose-dépendante, inhibent la sécrétion de glucagon, ralentissent la vidange gastrique et favorisent la sensation de satiété.
Outre le contrôle glycémique, les aGLP-1 entraînent une réduction du poids et ont démontré un effet cardiovasculaire favorable. Ils sont de plus en plus considérés comme des traitements susceptibles de modifier l’évolution de la maladie, et plus seulement comme des agents hypoglycémiants.
De la découverte à une classe médicamenteuse majeure
Les incrétines, dont fait partie le GLP-1, ont été identifiées dans les années 1980. Ces hormones, issues du proglucagon et sécrétées par les cellules L intestinales, se sont révélées capables de stimuler la sécrétion d’insuline et ce, à très faibles concentrations. En 1964, il a été démontré que l’administration orale de glucose induisait une réponse insulinique plus importante que l’administration intraveineuse de glucose, malgré des concentrations glycémiques comparables. Ce phénomène, appelé effet incrétine, représente chez les individus sains 50 à 70 % de la réponse insulinique totale lors de l’ingestion de glucose. Chez les personnes atteintes de DT2 et/ou présentant une obésité, cet effet est diminué.
Début des années 1990, il a été démontré que l’administration intraveineuse de GLP-1 pouvait normaliser la glycémie à jeun chez les personnes atteintes de DT2 et améliorer le contrôle glycémique. Mais sa demi-vie très courte (+/-2 minutes) rendait son utilisation en pratique clinique impossible.
Une découverte fortuite a permis la percée de cette classe thérapeutique en 1992. Lors de l’étude de peptides bioactifs présents dans le venin du monstre de Gila (un lézard), l’exendine-4 a été identifiée : un peptide possédant des propriétés similaires au GLP-1, mais résistant à la dégradation enzymatique. Cela a conduit au développement de l’exendine-4 synthétique, l’exénatide, devenu en 2005 le premier aGLP-1 disponible sur le marché.
Le liraglutide est mis au point en 2007. La substitution de l’arginine par une lysine et une liaison réversible à l’albumine prolonge la demi-vie. Les études sur le liraglutide montrent des réductions constantes de l’HbA1c de 1 à 1,5 %, associées à une perte de poids modérée (2 à 4 kg).
Suit le dulaglutide, avec une demi-vie de +/-90 heures, permettant une injection hebdomadaire. Il est suivi par le sémaglutide et le tirzépatide, puis la gamme s’élargit avec le sémaglutide oral. Plusieurs agonistes doubles et triples sont en développement clinique, combinant le GLP-1 avec d’autres hormones.
Protection cardiovasculaire, rénale et hépatique
Initialement, les aGLP-1 se positionnent comme traitement complémentaire du DT2, avec réductions de l’HbA1c de 0,8 à 1,6 % et - important - un faible risque d’hypoglycémie.
En 2016, deux études cardiovasculaires modifient cette perception: chez plus de 10.000 patients DT2, une réduction relative de 13 à 26 % des événements cardiovasculaires majeurs (MACE) tels que l’infarctus et les AVC/AIT est observée avec certains aGLP-1. Au vu des résultats, l’American Diabetes Association (ADA) et l’European Association for the Study of Diabetes (EASD) recommandent leur utilisation avant l’initiation d’insuline dans le traitement du DT2, en particulier chez les patients présentant une obésité ou des antécédents de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse.
Des études récentes démontrent aussi un effet bénéfique sur les fonctions rénale et hépatique des patients DT2. Une large méta-analyse d’essais randomisés contrôlés (90.882 participants) montre que les aGLP-1 ralentissent le déclin du débit de filtration glomérulaire (eGFR) et réduisent l’apparition de microalbuminurie.
Enfin, les aGLP-1 exercent un effet bénéfique sur les maladies hépatiques stéatosiques d’origine métabolique, avec une diminution de la graisse hépatique et de l’inflammation, et une amélioration des marqueurs de fibrose, comme l’ont montré plusieurs essais RCT.
Utilisation actuelle
Plusieurs aGLP-1 sont approuvés pour le traitement du DT2. En Belgique, leur remboursement est soumis à des conditions strictes, avec demande préalable tant pour l’instauration que la prolongation du traitement. Deux aGLP-1 disposent également d’une indication dans l’obésité (mais sans remboursement chez nous).
Le traitement est toujours initié à la dose la plus faible, augmentée progressivement jusqu’à la dose efficace afin de limiter au maximum les effets indésirables (principalement d’ordre gastro-intestinal: nausées, parfois vomissements, diarrhée, constipation, pyrosis). Dans certains cas, ces effets peuvent conduire à l’arrêt du traitement, mais cela reste l’exception. Le plus souvent, une tolérance se développe progressivement. Des cas de pancréatite ont été rapportés, bien que rarement ; un antécédent de pancréatite constitue dès lors une contre-indication. La présence d’antécédents de tumeurs endocriniennes impose aussi la prudence.
Enfin, ces traitements sont déconseillés pendant la grossesse (absence de données suffisantes), et ils doivent être interrompus une semaine avant une intervention chirurgicale sous anesthésie générale (ralentissement de la vidange gastrique).
Références
1. Darwish R, Abu-Sharia G, Butler AE. History of glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Pharmacol Res. 2025 Dec; 222:108045. doi: 10.1016/j.phrs.2025
2. Standards of Care in Diabetes | ADA Clinical Guidelines.
