Neurologie
Recente therapeutische strategieën voor alzheimerdementie
De meest voorkomende chronische neurodegeneratieve ziekte ter wereld is de ziekte van Alzheimer (AZ) waarbij de gedragsafwijkingen en cognitieve stoornissen een aanzienlijke impact hebben op de patiënt en zijn naaste omgeving. Meer dan ooit is er nood aan een echte behandeling.
In het hedendaagse onderzoek vormt de onderliggende pathofysiologie de basis voor de zoektocht naar ziektemodificerende middelen die de plaats moeten innemen van behandelingen die enkel symptomen bestrijden.
Verschillende aangrijpingspunten
Het pathofysiologisch proces bij AZ is multifactorieel en complex en er zijn verschillende hypothesen die mee het onderzoek naar nieuwe medicatie sturen. Er is de pivotale rol van amyloïde-β (Aβ) en tau-proteïne bij de vormig van plaques, er is de gekende cholinerge pathway met deficiëntie aan acetylcholine, maar ook neuro-inflammatie, oxidatieve stress, verstoring van de balans aan biometalen (zink, koper, ijzer, magnesium en calcium) met ophopingen waar ze niet nodig zijn en tekorten elders, excitotoxiciteit door een overmaat aan glutamaat, mitochondriale dysfuncties en een proces van abnormale autofagie spelen een rol.
Een verschuiving van focus
In het verleden lag de focus vooral op behandelingen die zich richten op amyloïde-β (Aβ). Zo werden er drie monoklonale antilichamen goedgekeurd voor de behandeling van AZ. Aducanumab voor milde tot matige cognitieve achteruitgang (MCI) in AZ, maar de goedkeuring stuitte op kritiek omwille van het bijwerkingenprofiel. Lecanemab anderzijds is het eerste product dat de progressie van AZ kan vertragen en dat in klinische studies een significante vooruitgang van de cognitieve functies toonde. Ook donanemab is sinds 2024 op de markt maar ook hier was er bij de goedkeuring nogal wat controverse door het significant aantal ernstige bijwerkingen (cerebrale hemorragie en hersenoedeem) in de klinische studies.
In recente research zien we een verschuiving naar strategieën die gericht zijn op tau, gezien de sterkere correlatie met cognitieve achteruitgang. De tau-proteïnetheorie stelt de hyperfosforylatie van tau-proteïne centraal met aanhechting aan de microtubuli, wat aanleiding geeft tot de vorming van neurofibrillaire knopen (neurofibrillary tangles of NFTs),
De huidige tau-gerichte benaderingen in klinische studies zijn immunotherapieën, waaronder monoklonale antilichamen en vaccins. Een opmerkelijke vooruitgang is het gebruik van zogenaamde tau-gerichte antisense oligonucleotiden (MAPTRx). Die werken door de expressie te remmen van het MAPT-gen dat het tau-eiwit codeert. In klinische studies werd een daling van de tau-niveaus aangetoond bij patiënten met milde alzheimer. Het middel is veilig gebleken bij de onderzochte dosissen.
Tot slot zijn ook nog proteolyse-gerichte chimera's (PROTAC's) het vermelden waard. Ze werken door zich te binden aan abnormale eiwitten zoals tau en een selectieve intracellulaire proteolyse te induceren. Hoewel het effect eerder beperkt is kan het combineren van PROTAC’s met bestaande therapieën veelbelovend zijn in het pad naar een echte behandeling voor AZ.
Referenties:
1.Zhang J, Zhang Y, Wang J, et al. Recent advances in Alzheimer's disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. Signal Transduct Target Ther. 2024 Aug 23;9(1):211. doi: 10.1038/s41392-024-01911-3. PMID: 39174535; PMCID: PMC11344989.
2.Sigurdsson EM. Tau Immunotherapies for Alzheimer's Disease and Related Tauopathies: Status of Trials and Insights from Preclinical Studies. J Alzheimer Dis. 2024;101(s1): S129-S140. doi: 10.3233/JAD-231238. PMID: 38427486; PMCID: PMC11587787.
