Onderzoekers ontdekken resistentiemechanismen tegen venetoclax
Onderzoekers van KU Leuven en het Max Planck Institute of Biophysics in Duitsland tonen in een nieuwe studie aan dat resistentie tegen venetoclax, een belangrijk geneesmiddel voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie, via verschillende mechanismen ontstaat. Er is dus niet één manier hoe kankercellen resistent worden.
Chronische lymfatische leukemie is een vorm van bloedkanker die vaak met venetoclax wordt behandeld. Venetoclax is een doelgerichte therapie die het eiwit BCL-2 afremt. Dat eiwit helpt kankercellen om te ontsnappen aan hun natuurlijke proces van apoptose (geprogrammeerde celdood).
Hoewel veel patiënten aanvankelijk goed reageren op een behandeling met venetoclax, ontstaat na verloop van tijd vaak resistentie. Daardoor worden de kankercellen geleidelijk minder gevoelig voor het geneesmiddel.
Om beter te begrijpen hoe resistentie tegen venetoclax ontstaat, onderzocht het team van internationale onderzoekers negen met leukemie geassocieerde mutaties in BCL-2, het moleculaire doelwit van venetoclax.
"Wij tonen aan dat resistentie tegen venetoclax geen uniform proces is."
Prof. Geert Bultynck, KU Leuven
De resultaten tonen aan dat de resistentie niet door één enkel mechanisme wordt veroorzaakt. De verschillende BCL-2-mutaties verstoren de werking van venetoclax elk op een andere manier. Zo voorkomen ze dat de kankercellen afsterven en dat patiënten niet volledig genezen.
"Wij tonen aan dat resistentie tegen venetoclax geen uniform proces is" zegt Geert Bultynck, professor Moleculaire en Cellulaire Geneeskunde aan KU Leuven.
"Verschillende genetische veranderingen in BCL-2 kunnen kankercellen via uiteenlopende mechanismen helpen om aan de behandeling te ontsnappen. Een beter begrip van die verschillen kan uiteindelijk bijdragen aan meer gepersonaliseerde en nieuwe behandelingsstrategieën."
De onderzoekers bekeken ook hoe de BCL2-mutaties de werking beïnvloeden van sonrotoclax, een nieuwe leukemiebehandeling die momenteel wordt ontwikkeld. Sonrotoclax kon BCL-2 blijven afremmen, ongeacht welke mutaties bij de patiënt aanwezig waren. De efficiëntie verschilde wel naargelang de specifieke mutatie en moet verder worden onderzocht.
Naar meer gepersonaliseerde kankerzorg
De bevindingen zijn belangrijk om beter te begrijpen hoe leukemiecellen ontsnappen aan behandelingen. Ze kunnen artsen helpen om beter te voorspellen welke patiënten een risico lopen om resistentie te ontwikkelen en hun behandeling hierop afstemmen. Daarnaast kunnen ze helpen bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen zodat er op voorhand rekening kan mee gehouden worden.
De studie Cancer-Associated BCL-2 Mutants Reveal Mechanisms Towards Venetoclax Resistance van Aufdermauer, de Ridder et al (DOI: 10.1002/advs.76693) werd gepubliceerd in Advanced Science.