Antiretrovirale behandeling remt versnelling interne klok af bij patiënten met hiv

Bij hiv-geïnfecteerde patiënten die niet behandeld worden, versnelt de biologische klok, wat zich uit in overlijden en optreden van comorbiditeit op jongere leeftijd dan in de algemene bevolking.

Volgens een recente publicatie in The Lancet HIV versnelt de biologische klok meer bij patiënten met een ernstige immunodeficiëntie. Op zichzelf is dat niets nieuws, maar wel nieuw is de vaststelling dat de versnelling van de biologische klok al twee jaar na het starten van een antiretrovirale behandeling gedeeltelijk is gecorrigeerd.

Als de biologische klok op hol slaat

Dankzij de therapeutische aanwinsten van de laatste decennia is een hiv-infectie een chronische ziekte geworden. De levensverwachting van hiv-geïnfecteerde patiënten ligt nu weer dicht bij die in de algemene bevolking. Maar niets op onze aardkluit is perfect. Leeftijdsgebonden comorbiditeit zoals metabole aandoeningen, hart- en vaataandoeningen, botlijden, nierziektes, neurologische en leverziektes, kanker en fragiliteit komen vaker voor en treden vroeger op bij hiv-geïnfecteerde patiënten. Die observatie heeft geleid tot de hypothese dat hiv-geïnfecteerde patiënten sneller oud worden dan andere mensen. Met andere woorden, hun biologische leeftijd zou hoger kunnen zijn dan hun chronologische. Vermoed wordt dat dit fenomeen nauw samenhangt met de residuele aftakeling van het immuunsysteem en de persisterende chronische ontsteking ondanks de werkzaamheid van de antiretrovirale behandeling.

Epigenetica, de sleutel om biologische veroudering te begrijpen

Epigenetica is erg in de mode en wordt nu beschouwd als één van de belangrijkste factoren bij het begrijpen, evalueren en bestrijden van biologische veroudering.

De term verwijst naar de verschillende metabole processen (dus geen effecten op de genen zelf, vandaar het voorzetsel "epi", dat "rond" betekent) die de functies van de genen regelen, en naar de studie van die processen. Methylering van het DNA is een van de belangrijkste epigenetische processen: methylgroepen gaan op de genen zitten om de expressie of de instructies ervan voor de productie van stoffen door de cellen te faciliteren zonder het genetische materiaal zelf te wijzigen. Externe factoren zoals chronische ontsteking zoals bij een hiv-infectie kunnen echter afwijkingen van het methyleringsproces veroorzaken, waardoor die patiënten biologisch sneller verouderen en risico lopen op een voortijdig overlijden of leeftijdsgebonden ziektes. Evaluatie van de mate van methylering is dan ook een belangrijke marker geworden om de biologische leeftijd te berekenen. Er werden wiskundige algoritmes ontwikkeld om de biologische leeftijd te ramen, epigenetische horloges of DNA-methyleringshorloges genoemd. Die algoritmes zijn gebaseerd op de methylering van het DNA en andere biomarkers. Dat is belangrijk, want een snellere biologische veroudering voorspelt een hogere sterfte en het optreden van leeftijdsgebonden comorbiditeit.

Hiv en antiretrovirale behandeling: welke impact op de biologische klok?

In het La Paz ziekenhuis (Madrid) heeft dr. Andrès Esteban-Cantos in samenwerking met andere collegae van verschillende Europese centra de potentiële effecten van een antiretrovirale behandeling op de biologische veroudering onderzocht.

De vorsers zijn daarvoor uitgegaan van ingevroren bloedstalen van 168 patiënten die hadden deelgenomen aan de NEAT001/ANRS143-studie (84 patiënten in elke behandelingsgroep). Ter vergelijking hebben ze ook bloedstalen geanalyseerd van een controlegroep van 44 hiv-negatieve mensen van dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht als die van de 168 patiënten van de klinische studie.

De vorsers hebben vier verschillende epigenetische horloges gebruikt om de stijging van de biologische leeftijd te ramen: de interne klok van Horvath, de interne klok van Hannum, PhenoAge en GrimAge. Die vier horloges houden rekening met een groot aantal biomarkers, maar de biologische leeftijd wordt niet op dezelfde manier berekend. De laatste twee voorspellen de morbiditeit en de mortaliteit beter dan de eerste twee. GrimAge wordt over het algemeen beschouwd als de betrouwbaarste van de vier.

Antiretrovirale behandeling heeft positieve, maar beperkte invloed op biologische veroudering

De patiënten van de NEAT001/ANRS143-studie waren overwegend mannen (88%), blank (82%) en vrij jong (gemiddeld 38 jaar) en het mediane aantal CD4-cellen bij inclusie in de studie was 346/mm³.

• - Eerste belangrijke vaststelling: bij de hiv-geïnfecteerde patiënten draaide de biologische klok voor het starten van de antiretrovirale behandeling sneller dan in de controlegroep. In de studie werden verschillende epigenetische horloges tegen het licht gehouden, maar volgens de GrimAge, de betrouwbaarste, was de biologische leeftijd van de hiv-geïnfecteerde patiënten die nog geen behandeling hadden gekregen, 2,8 jaar hoger. Hoe hoger de viruslast (> 100.000 kopieën/ml) en hoe lager het aantal CD4-cellen (< 200/mm³) bij het starten van de behandeling, des te sneller verliep de biologische veroudering.

• - Tweede belangrijke vaststelling: na 96 weken continue antiretrovirale behandeling vertraagde de dynamiek van de biologische veroudering en werd die zelfs gedeeltelijk teruggedraaid. Volgens het GrimAge-algoritme werd het verschil in biologische leeftijd tussen de hiv-geïnfecteerde patiënten en de seronegatieve controlegroep ongeveer 0,6 jaar kleiner. Het verschil daalde dus van 2,8 naar 2,2 jaar. De biologische klok vertraagde meer bij de hiv-geïnfecteerde patiënten met het laagste aantal CD4-cellen bij het starten van de antiretrovirale behandeling.

Vragen

Die studie geeft uiteraard geen definitief antwoord, maar de waargenomen tendensen zijn wel interessant en vooral veelbelovend. De belangrijkste vraag is: "Keren de recentere antiretrovirale middelen de dynamiek van de biologische klok sterker?" De studie werd uitgevoerd van 2010 tot 2013 en gepubliceerd in 2014. De patiënten werden toen behandeld met hetzij geboost darunavir + raltegravir hetzij een klassieke drievoudige combinatietherapie bestaande in geboost darunavir + TDF + emtricitabine. De standaardbehandeling van een hiv-infectie bestaat nu uit integraseremmers. Het is niet bekend welke invloed integraseremmers hebben op de biologische veroudering.

Nog een andere vraag is: "Welke invloed hebben antiretrovirale middelen op de biologische klok op zeer lange termijn?" We weten ook nog niet hoe relevant de verschillende biomarkers zijn die worden gebruikt om de biologische veroudering te ramen. Als ze relevant zijn, zouden ze kunnen dienen om hiv-geïnfecteerde patiënten op te sporen die een bijzonder hoog risico op leeftijdsgebonden comorbiditeit lopen. Bij die patiënten zou dan een agressievere preventieve behandeling kunnen worden overwogen.

Ref.: Esteban-Cantos A. et al. Lancet VIH, 8:E197-E205, 2021.